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实验做不出来或因"干净":实验动物免疫缺陷或成软肋

来源: 网络整理  发布时间:2018-05-27 20:45

  对于大部分实验室来说,实验动物(尤其是啮齿类)都饲养于清洁无菌的环境中。但是一些免疫学家认为,在寻求标准化、无污染的小鼠的过程中,科学家们使这些实验小鼠变得不再是人类免疫系统的可靠模型——适量带点细菌能让小鼠模型更好地用于人类疾病研究。

  撰文  Cassandra Willyard

  在 2 月一个异常温暖的早晨, Mark Pierson 驱车 20 分钟来到明尼阿波利斯的一家大型宠物店。作为明尼苏达大学的一位免疫学家,Pierson 经常来这里买小鼠,所以大部分员工都认识他。这次他要买十只小鼠,店员把它们从玻璃盒子里捉了出来。Pierson 需要体型较小的小鼠,因为它们通常比较年幼——他的要求算不上严苛。这些小鼠可能都携带了他想要的东西:细菌

来源:Gosia Herba

来源:Gosia Herba

  这些小鼠即将进入美国监控最严密的实验室之一,该实验室通常用于研究肺结核和基孔肯雅病毒等危险病原体。这些从宠物店购买的小鼠虽然可能不会造成严重的人类感染,但它们携带的病原体会对实验室中数百个其它研究小鼠造成严重威胁。

  它们很快就会有新室友,每一个都会与一群黑色的实验室小鼠混养在一起,共享食物、水、小窝,以及最为重要的——病原体。此前,这些实验小鼠一直被饲养在一个极其洁净的环境中,没有接触过大多数的疾病病原,所以其中一些在和宠物店小鼠混养后会生病、死亡。活下来的实验室小鼠将形成更类似于野生小鼠的强大免疫系统,同时可能也更接近人类的真实情况

  Pierson 的做法实际上并不符合实验室的规矩。50 多年来,科学家一直在努力使实验室小鼠变得更洁净。在现在的大多数实验室里,动物的笼子、水和食物都要经过消毒处理。明尼苏达大学的免疫学家、Pierson 所在实验室的负责人 David Masopust 指出,他们竭尽全力避免小鼠接触到自然环境中的感染。这些努力卓有成效:随着病原体等复杂因素得到控制,小鼠实验的结果变得越来越稳定。

  但是现在有大量的研究表明,这种洁净度是有代价的——啮齿动物无法建立健全的免疫系统。在寻求标准化、无污染的小鼠的过程中,科学家们使这些实验小鼠变得不再是人类免疫系统的可靠模型因为人类生活在充满微生物的世界里,这对于一些在小鼠模型上大获成功的新疗法和疫苗在临床上的应用有重大影响。虽然目前没有明确证据将临床试验的失败归因于实验小鼠过度干净,但 Masopust 认为洁净的人造环境一定有影响。一些基于动物实验的疗法在人体身上的转化成功率不尽如人意,并非什么秘密;根据一项研究的估计,90% 进入临床试验的药物会失败。Masopust 说:“你不得不怀疑,过度洁净的实验环境可能对实验产生了影响,令人被误导。

  这就是为什么 Masopust 等人正在开发带菌模型,以便更好地模拟免疫系统在自然界中的建立过程。有些团队会让小鼠感染一些疾病,而另一些则将天然微生物菌群引入小鼠体内。但饲养这些带菌小鼠可能会有风险。密苏里大学的微生物组研究人员 Aaron Ericsson 指出,宠物店里的小鼠携带大量病菌,就跟来自狄更斯所描述的孤儿院似的。实验室动物管理者非常重视生物安全,而小鼠是一种宝贵的资源。研究人员最怕的就是这些小鼠造成大规模感染

  散布细菌

  Masopust 在十多年前就开始考虑小鼠洁净度带来的问题。实验小鼠的免疫组成与人体的免疫组成之间存在的巨大差异令他感到震惊。当时,许多研究人员认为这是因为遗传学上的差异造成的,但 Masopust 怀疑,部分原因可能在于实验小鼠的生活环境。他想知道这些问题是存在于所有小鼠中,还是仅存在于实验小鼠中。

  为了解答这个问题,Masopust 开始比较实验室小鼠、宠物店小鼠以及谷仓里野生小鼠的免疫组成。在实验室小鼠的血液中,抗癌和抗感染的记忆 T 细胞,即接触过病原体的免疫细胞非常少。事实上,实验室小鼠的身体其它组织中几乎完全没有 T 细胞,而这些记忆 T 细胞则广泛存在于人类、野生小鼠和宠物店小鼠的各个组织中。总体而言,实验室小鼠的免疫系统似乎非常“原始”,更接近人类婴儿而非成人的免疫系统。

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